世界哮喘日：深化哮喘认知，让哮喘患者畅快呼吸
每年五月的第一个周二被世界卫生组织设立为世界哮喘日（WorldAsthma Day），旨在让人们加强对哮喘病现状的了解，增强患者及公众对该疾病的防治和管理。今年的5月6日是第二十七个“世界哮喘日”，主题是“让吸入治疗惠及所有的哮喘患者“（Make inhaled treatments accessible for ALL），强调普及哮喘吸入治疗，达到哮喘完全控制。据统计，中国现存哮喘患者约4500万，但整体控制率不足30%，更令人担忧的是，约40%的哮喘儿童被误诊为“感冒”或“支气管炎”，错过良好的干预时机[1]。
哮喘是一种常见的慢性疾病，会导致气道狭窄、肿胀并可能产生额外黏液，患者常表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽、呼吸困难等症状，这些症状常在夜间和（或）清晨发作或加剧，部分患者还有季节性发作或加重的表现。
哮喘表型的概念最早于1947年提出，当时认为哮喘可分为外源性（过敏性）和内源性（非过敏性）两种表型，二者区别在于外源性哮喘发病高峰在儿童期，而内源性哮喘首次发作常在成年时期[2]。然而，临床上哮喘患者由于不同的临床特征、触发因素、气道炎症、生理及病理特征等差异往往存在多种表型，关于哮喘表型的分类方法也日益丰富，这些分类方法有助于临床医生更精准的诊断和治疗哮喘，但是在实际应用中，往往需要结合多种分类方法对患者进行综合评估和管理[3]。
哮喘的分类方法[4-6]
依据气道炎症反应类型进行哮喘表型分类一直是哮喘研究的热点。2型免疫反应通过Th2/ILC2 (2型固有淋巴细胞)—细胞因子网络驱动哮喘的炎症反应和气道重塑在哮喘发病过程中扮演着核心角色，尤其是在过敏性哮喘和嗜酸性粒细胞性哮喘的发病过程中具有重要作用。根据是否存在2型炎症，全球哮喘防治创议（GINA）将重症哮喘分为2型（Type 2/T2）和非2型（non-Type 2/非T2）[7]，2型哮喘包括过敏性哮喘和嗜酸性粒细胞型哮喘[8]，非2型哮喘包括中性粒细胞型哮喘、寡粒细胞型哮喘和肥胖相关哮喘。过敏性哮喘、早发性哮喘、嗜酸性粒细胞型哮喘、职业性哮喘和阿司匹林诱导型哮喘通常与2型炎症相关[9]。老年哮喘、肥胖相关哮喘、吸烟相关哮喘、固定气流受限性哮喘和神经心理性哮喘通常与非2型炎症相关[10、11]。2型哮喘作为最常见的哮喘类型，占所有哮喘患者的50%-70%。
2型哮喘是以2型炎症生物标志物（血液和痰液EOS、FeNO、血清总IgE或特异性IgE）和2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）升高为特征。当哮喘患者首次接触过敏原时，会触发抗原呈递细胞刺激辅助性T淋巴细胞(主要是Th2)迅速活化，释放IL-4、IL-13等细胞因子，激活B淋巴细胞产生特异性IgE，从而促使肥大细胞处于致敏状态。此外，活化的Th2淋巴细胞还会释放IL-5等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞等也处于致敏状态。当机体再次接触过敏原时，处于致敏状态的上述炎性细胞会迅速脱颗粒，释放各种炎性介质，促使机体出现粘液细胞(MSC)增生，气道炎症反应，气道高反应性(AHR)等病理生理改变，导致气道壁中大量嗜酸性粒细胞积聚、粘液过量产生以及免疫球蛋白 E（IgE）的合成[8]。
Th2和ILC2细胞在2型哮喘的中心作用
除了Th2型细胞因子介导的2型炎症反应，Th17型细胞因子的升高可能参与哮喘的重症化。研究报道，激素抵抗性哮喘患者中，中性粒细胞水平有所增加，而嗜酸性粒细胞水平相比轻、中度哮喘患者反而降低，提示中性粒细胞炎症可能导致重症哮喘，并可能与Th17型细胞因子（IL-17）而非Th2细胞因子有关。IL-17的升高可促进气道内炎症细胞募集，在诱导炎症部位的中性粒细胞募集和迁移中起重要作用。此外，IL-17可通过抑制组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的活性，最终导致患者对激素治疗的不敏感[12]。
HDAC2和IL-17的显著相互作用导致哮喘恶化
HDM：屋尘螨；HDAC2：组蛋白去乙酰化酶2
IL-17的升高除了加剧气道炎症反应、减弱激素抗炎疗效，还可诱导上皮细胞产生IL-8，而IL-8作为一种强效的趋化因子，能显著募集中性粒细胞向气道迁移并激活，形成中性粒细胞募集的恶性循环，导致更严重的气道阻塞和激素抵抗。研究发现，支气管哮喘患者的血清、痰液和气道黏膜组织中IL-8水平均明显升高，且与哮喘患者病情的严重程度密切相关。一方面，IL-8与血管内皮细胞表面的CXCR2受体结合，引起血管内皮细胞收缩，增加血管对蛋白通透性，引起水肿的发生；另一方面，IL-8可与气道平滑肌细胞表面的CXCR1与CXCR2结合，引起气道平滑肌细胞的收缩和迁移，参与哮喘患者气道狭窄及气道重塑[13]。
IL-8在气道慢性炎症中的作用
参考文献：
1.Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019,394(10196): 407-418.
2.RACKEMANN F M. A working classification of asthma. Am J Med. 1947, 3(5): 601-606.
3.钱雪娇, 蒋萍. 2型炎症型哮喘发病机制. 中华临床免疫和变态反应杂志. 2022,16(06): 629-635.
4.Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet. 2006, 368(9537): 804-813.
5.Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010, 181(4): 315-323.
6.Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019, 144(1): 1-12.
7.GINA. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019. Updated June 2019.
8.中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识. 中华医学杂志. 2022, 102(42): 3349-3373.
9.Ji T, Li H. T-helper cells and their cytokines in pathogenesis and treatment of asthma. Front Immunol. 2023, 14: 1149203.
10.Han YY, Zhang X, Wang J, et al. Multidimensional Assessment of Asthma Identifies Clinically Relevant Phenotype Overlap: A Cross-Sectional Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021, 9(1): 349-362.e18.
11.Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012, 18(5): 716-25.
12.Lihuan Ouyang, Guomei Su, Jingyun Quan, et al. Emerging roles and therapeutic implications of HDAC2 and IL-17A in steroid-resistant asthma. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023, 2: 108-112.
13.黎仙, 李景云, 张媛, 等. IL-8在气道慢性炎症中的作用及研究进展.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2021, 35(12): 1144-1148.
