世界骨质疏松日 | 了解细胞因子在骨质疏松症中的作用
每年的10月20日是世界骨质疏松日，10月9日，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会与中华预防医学会健康传播分会共同发布了2024年世界骨质疏松日的中国主题为“管体重、强骨骼”，并倡议社会各界在疾病日之际共同传播科学管理体重、强健骨骼的理念，以预防骨质疏松症和脆性骨折的发生。
骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一类多发于老年人的全身性骨骼疾病，以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折为主要特征[1]。目前，随着预期寿命的增加，骨质疏松症被认为是主要的健康问题之一,导致难以忍受的疼痛，骨折的风险,甚至死亡,这决定了该疾病具有很高的社会经济意义[2]。
骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。根据病因可分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（青少年型），其中，特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明[3-4]。根据2018年公布的全国骨质疏松症流行病学调查数据显示，我国50岁以上人群骨质疏松症的患病率为19.2%，其中女性为 32.1%，男性为 6.0%；65岁以上人群骨质疏松症的患病率为32.0%，其中女性为 51.6%，男性为 10.7%。据此估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为9000万，其中女性约为7000万[5]。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）》强调骨质疏松症是可防、可治的，临床工作者应不断加强对高危人群的早期筛查与识别[6]。
与雌激素缺乏相关的骨质流失影响着女性和男性患者人群,尤其在女性人群中更为明显。雌激素参与骨量维持的多个方面。研究显示，雌激素受体(ER)在成骨细胞、破骨细胞和骨细胞中高度表达，对骨骼具有保护作用。雌激素缺乏会引起成骨细胞凋亡增加，并通过不同机制抑制成骨细胞分化[7]。雌激素的缺乏还会改变雌激素靶基因的表达，增加IL-1、IL-6和TNF-α的分泌。总的来看，雌激素缺乏的净效应是增加骨转换和增强骨吸收，从而导致骨质疏松症的发生[8]。
雌激素缺乏相关骨质疏松（EDOP）的机制[8]
近年来，随着人们对免疫系统了解的不断深入，免疫系统在骨质疏松症发展中的重要作用越来越被认可。细胞因子作为免疫系统的“信号兵”，其相互作用和平衡在维持破骨细胞和成骨细胞之间的骨吸收和骨形成平衡中起着关键作用。细胞因子通过调节骨重塑、激活破骨细胞最终促进骨质疏松症的发展。其中TNF-a、IL-1、IL-6等属于破骨细胞因子，主要促进破骨细胞生成。与此同时,抗炎细胞因子包括IL-4,IL-10等，作为抗破骨细胞因子抑制破骨细胞生成过程[9]。
不同细胞因子对成骨细胞和破骨细胞的促进和抑制作用，影响其分化或功能[9]
IL-6由活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞和成骨细胞等分泌，作用于巨噬细胞、肝细胞、静止的丅细胞、活化的B细胞和浆细胞等。IL-6可直接作用于成骨细胞，提高RANKL的表达。IL-6属前吸收性细胞因子，升高的IL-6可促进破骨细胞生成，刺激破骨细胞活性，可作为机体破骨细胞功能活跃的标志。此外，IL-6还可抑制成骨细胞活性，从而加强骨吸收，促进骨量流失，诱发骨质疏松[11]。
IL-6对破骨细胞（左）和成骨细胞（右）的作用[12]
TNF-a主要由活化的单核巨噬细胞产生，又称恶液质素。TNF-a与骨质疏松密切相关，在破骨细胞生成及破骨细胞介导的局部骨量丢失过程中都起重要作用，可促进骨吸收，抑制骨重建，最终导致骨量减少[13]。另一方面，TNF-a可通过抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化、成骨细胞矿化来发挥抑制成骨的作用。
研究显示，在病理性骨缺失患者中，如老年性骨质疏松、慢性炎症引起的骨吸收组织中，TNF-α 浓度显著升高[14]。
《骨代谢生化指标临床应用专家共识(2023 修订版)》[15]指出，白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)可作为骨代谢的生化指标，用于评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、代谢性骨病的鉴别诊断。骨代谢生化指标作为监测手段,可用于评估骨质疏松治疗的反应。
不同细胞因子对成骨细胞和破骨细胞的促进和抑制作用，影响其分化或功能[9]
参考文献：
1.李淼,史晓,施丹,等.骨质疏松症相关细胞因子研究进展.中国骨质疏松志,2018,24(12):1647-1651.
2.Wang H, Luo Y, Wang H, et al. Mechanistic advances in osteoporosis and anti-osteoporosis therapies. MedComm (2020). 2023, 4(3): e244.
3.GLASERD L，KAPLANF S. Osteoporosis. Definition and clinical presentation. Spine（Phila Pa 1976）. 1997，22（24Suppl）: 12S-16S.
4.RIGGSB L，WAHNERH W，DUNNW L，et al. Differential changes in bone mineral density of the appendicular and axial skeleton with aging：relationship to spinal osteoporosis. J Clin Invest, 1981, 67（2）: 328-335.
5.中国骨质疏松症流行病学调查及“健康骨骼”专项行动结果发布. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2019, 12(04): 317-318.。
6.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,原发性骨质疏松症诊疗指南(2017).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2017, 10(5): 413-443.
7.Zhivodernikov IV, Kirichenko TV, Markina YV, et al. Molecular and Cellular Mechanisms of Osteoporosis. Int J Mol Sci. 2023, 24(21): 15772.
8.Chu-Han Cheng, Li-Ru Chen, Kuo-Hu Chen. Osteoporosis Due to Hormone Imbalance: An Overview of the Effects of Estrogen Deficiency and Glucocorticoid Overuse on Bone Turnover. Int.J.Mol.Sci. 2022, 23(3): 1376.
9.Jie Xu, Linxin Yu, Feng Liu, et al. The effect of cytokines on osteoblasts and osteoclasts in bone remodeling in osteoporosis: a review. Front Immunol. 2023,14:1222129.
10.Akram Kharroubi， Elias Saba， Riham Smoom， et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and bone turnover markers in Palestinian postmenopausal osteoporosis and normal women. Arch Osteoporos. 2017, 12(1): 13.
11.Bin Chen，Hong-zhuo Li. Association of IL-6 174G/C (rs1800795) and 572C/ G (rs1800796) polymorphisms with risk of osteoporosis：a meta-analysis BMC. Musculoskelet Disord. 2020, 21：330.
12.Natalie A Sims. Influences of the IL-6 cytokine family on bone structure and function. Cytokine. 2021, 146: 155655.
13.张萌萌，毛未贤，马倩倩，等.吉林省北纬43°地区20⁃80岁健康人群25(OH)D3 水平及其与 Ca、P 的相关性. 中国骨质疏松杂志. 2015, 21(5): 579-585.
14.Holick MF. Vitamin D：evolutionary, physiological and health perspectives. Curr Drug Targets. 2011, 12(1): 4-18.
15.《中国骨质疏松杂志》骨代谢专家组. 《骨代谢生化指标临床应用专家共识(2023 修订版)》. 中国骨质疏松杂志. 2023, 29(4): 469-476.
