世界关节炎日|聊聊类风湿关节炎中的细胞因子
2024年10月12日是第28个“世界关节炎日(World Arthritis Day)”。
“世界关节炎日”是由国际关节炎与风湿病(Arthritis and Rheumatism International, ARI)组织于1996年设立，旨在提高全世界民众对风湿免疫性疾病与肌肉骨骼疾病的认知。
遗传和环境因素在类风湿关节炎发展中的作用[4]
细胞因子在类风湿关节炎中的作用
众所周知，细胞因子作为免疫系统的“信号兵”，参与免疫反应中细胞与细胞之间的信息传递，并刺激细胞向炎症、感染和创伤的部位移动。在RA中，细胞因子可分为四类：促炎细胞因子(IL-1β和TNF-α)、关节炎症细胞因子(IL-13、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN-γ、GM-CSF)、抗炎细胞因子(IL-4、IL-10、1L-11、IL-13 和I-20)和天然细胞因子拮抗剂(IL-1rα和 STNF-RI)[5-8]。
类风湿关节炎中的细胞因子分类
从病理学上, 炎性细胞因子是RA炎性反应的主要介质，是调节炎症的始动因素。炎症因子与RA中各种细胞关联交错纵横，细胞因子网络的不平衡可能导致炎症和随后的组织损伤，在RA的发生发展发挥重要作用[9]。
类风湿关节炎发病过程中的复杂的细胞因子网络
在RA中，活化的滑膜细胞会分泌趋化因子, 将T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞以及中性粒细胞募集到关节腔彼此相互“应答”。其中，炎症因子是细胞之间相互“应答”的关键物质。经典的RA炎症因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和干扰素-γ(IFN-γ)以及近几年发现与RA有关的炎症因子IL-17、IL-33、IL-35、IL-38、IL-37。
（1）TNF-α：TNF-α是肿瘤坏死因子家族中的一员，最初作为一种名叫233-氨基酸跨膜的蛋白分泌在细胞表面，后被肿瘤坏死因子转化酶切割转变为157-氨基酸可溶性肿瘤坏死因子被释放到血液中。TNF-α在多种自身免疫性疾病及炎症相关疾病中频繁被提及，包括RA。在RA中，TNF-α激活滑膜成纤维细胞，导致组织蛋白酶和MMP的过量产生。随后胶原蛋白和蛋白聚糖的分解，导致软骨和骨骼破坏以及关节侵蚀。RA中的破骨细胞诱导滑膜增生和血管生成[10]。TNF生物拮抗剂一直运用于RA的临床治疗，更加强调了TNF-α在RA中深厚的影响。
TNF-α在类风湿关节炎(RA)和银屑病关节炎(PsA)中的作用
（2）IL-1β：IL-1家族细胞因子包括11个成员：IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-1RN、IL-18、IL-36RN、IL-36A、IL-37、IL-36B、IL-36G、IL-38、IL-33。这些细胞因子的异常表达及调节对RA的发生发展起着关键作用。其中，IL-1β是目前被认定为RA发病过程中最重要的细胞因子，尤其是在该病进展期时可加重患者关节的破坏程度[11]。
IL-1在RA疾病进展中的作用[12]
（3）IL-6：IL-6是一种多效性细胞因子，在RA的病理生理学中起重要作用。RA患者的滑液和血清中存在大量IL-6，其水平与疾病活动度和关节破坏相关，并且IL-6作为 B细胞分化因子，可诱导高y球蛋白与自身抗体产生，其中产生的自身抗体包含着一定的类风湿因子。IL-6还表现出与IL-1β和TNF-α协同作用，产生血管内皮生长因子VEGF)，作用于血管内皮细胞，使其通透性增加，最终导致关节积液堆积，加剧肿胀[13]。
IL-6诱导血管翳形成，破骨细胞活化并介导慢性滑膜炎[14]
（4）Th17型细胞因子IL-17：在细胞因子引发RA的相关研究中，IL-17是发现较晚的一种细胞因子。研究显示，RA患者体内的IL-17水平相对高于健康人，且该细胞因子能够对转录的NF-κB产生刺激，从而诱导内皮细胞、成纤维细胞与上皮细胞分泌IL-6与IL-8并促进T细胞的增生[15]。同时，IL-7 对人体滑膜细胞具有启动作用，可使粒细胞、巨噬细胞集落产生后对前列腺素与因子进行刺激，提示IL-17在炎症反应中发挥着一定作用，并且可同其他炎症细胞因子形成炎症网络中心，促进类风湿关节炎患者病情的进展。
《中国类风湿关节炎诊疗指南（2018版）》指出，RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成DMARDs治疗，对于经传统合成DMARDs治疗未达标的RA患者，建议一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs，或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARD进行治疗。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂是目前证据较为充分、应用较为广泛的治疗RA的生物制剂DMARDs。在北美，生物制剂DMARDs的使用率为50.7%；而我国一项风湿免疫注册登记研究显示，我国生物制剂DMARDs的使用率仅为8.3%。指南建议对我国符合生物制剂DMARDs适应证的患者应进一步规范化使用。
托珠单抗是抗IL-6受体的重组人源化IgG1亚组单克隆抗体，对传统合成DMARDs反应不足的RA患者，建议传统合成DMARDs联合托珠单抗进行治疗。
随着细胞因子在RA领域研究的深入，其在RA关节炎形成、骨关节破坏、血管内皮细胞损伤等方面的作用日益显现，直接或间接影响着RA患者其他相关实验室指标，因此细胞因子检测日渐成为RA早期诊断、病情及预后评估的重要指标。
参考文献：
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2.田新平, 李梦涛, 曾小峰. 我国类风湿关节炎诊治现状与挑战：来自中国类风湿关节炎2019年年度报告. 中华内科杂志. 2021, 60(7): 593-598.
3.Wehr P, PurvisH, Law S-C, et al. Dendritic cells, T cells and their interaction in rheumatoid arthritis[J]. Clinical and experimental immunology, 2019, 196(1):12–27.
4.Vilana Maria Adriano Araújo, Iracema Matos Melo, Vilma Lima. Relationship between Periodontitis and Rheumatoid Arthritis: Review of the Literature. Mediators Inflamm. 2015, 2015: 259074.
5.Kasama, T., Isozaki, T., et al. Clinical effects of tocilizumab on cytokines and immunological factors in patients with rheumatoid arthritis. Int.Immunopharmacol. 2016, 35: 301–306.
6.Jimenez-Boj, E. et al. Interaction between synovial inflammatory tissue and bone marrow in rheumatoid arthritis. J. Immunol. 2005, 175:2579–2588.
7.Choy, E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2012, 51：3-11.
8.Ponchel, F., Goéb, V., et al. An immunological biomarker to predict MTX response in early RA. Ann.Rheum.Dis. 2014, 73(11): 2047–2053.
9.Edyta Brzustewicz, Ewa Bryl. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis –Practical and potential application of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy. Cytokine. 2015, 76(2): 527-536.
10.Dan-In Jang, A-Hyeon Lee, Hye-Yoon Shin, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021, 22(5): 2719.
11.Eastgate JA, Symons JA, Wood NC, et al. Correlation of plasma Interleukin-1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis. Lancet. 1998, 2: 706-709.
12.Marilyn Towns and Joan Bathon, M.D. Inhibition of Interleukin-1 as a Strategy for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.
13.Lopez-Castejon G, Brough D. Understanding the mechanism of IL-1β secretion. Cytokine Growth Factor Rev. 2011, 22(4): 189-95.
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15.荀翠平, 李鸿斌. 微 RNA 与类风湿关节炎活动性相关研究.中华风湿病学杂志. 2019, 23(6): 409-413.
