阿尔茨海默病中的细胞因子
9.21
世界阿尔茨海默病日
阿尔茨海默病中的细胞因子
早防早治 携手向未来
2024年9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。数据显示，中国阿尔茨海默病患者人数已居世界第一。
阿尔茨海默病的十大常见症状
阿尔茨海默病 (AD) 是老年人较常见的神经退行性疾病之一，患者的脑细胞会急速退化，区别于正常的衰老过程导致患者出现智力减退、情感和性格变化，最终严重影响日常生活能力。
根据1990年至2017年中国34个省份 (包括港澳台) 居民的死亡原因数据分析，中国人目前的第五大死亡原因是AD及其他认知障碍相关的疾病[1]。AD患者患病后剩余的寿命多为7~10年，患者晚期常并发全身系统性疾病，如肺部感染、尿路感染、压疮、全身多脏器功能衰竭等，严重者危及生命。随着近年来的科普推广，AD开始越来越为人所熟知，许多人也开始知道这是一种疾病而不是“老糊涂”了。
目前，AD神经退行性病变的机制尚不完全清楚，但是，早在1988年，Rogers等通过尸检发现，AD患者脑皮质小胶质细胞被MHC Ⅱ 抗体所标记，表明人脑可能不是完全免疫豁免的器官。随着研究深入，越来越多的研究发现Aβ淀粉样蛋白可激活小胶质细胞，引起炎症级联反应，导致小胶质细胞和其他免疫细胞的持续激活，加剧淀粉样蛋白斑块的沉积和Tau的过度磷酸化，这些发现证明神经炎症可能是AD的一个重要发病机制[2]。
神经炎症在AD发病过程中的病理调控机制
（图片来源于：Nat Med. 2021. 27(9):1592-1599.）
研究显示，脑内神经纤维缠结、沉积的Aβ斑块和过表达的tau等AD病理因子可以被识别为自身抗原，激活中枢及外周的免疫细胞并产生各类细胞因子，如白介素-1β (IL-1β)、白介素 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等，这些炎症因子可以进一步促进Aβ的聚集，损伤组织细胞及血脑屏障，加重AD的病理过程[3]。
中枢及外周免疫细胞介导AD免疫炎症
（图片来源：阿尔茨海默病相关免疫炎症反应的研究进展. 生命科学. 2024, 36(4): 467-476.）
PAPR.1
白细胞介素1β (IL-1β)
IL-1β主要由活化的巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞以及胶质细胞等产生。在AD患者中，IL-1β水平升高与疾病的进展密切相关。一方面，在AD患者中，由于小胶质细胞被持续激活，释放包括IL-1β在内的促炎细胞因子，IL-1β参与Aβ的识别和吞噬过程，但过度的IL-1β释放可能导致Aβ在大脑中的异常沉积，这是阿尔茨海默病病理特征之一。另一方面，IL-1β在阿尔茨海默病中的慢性炎症反应中起着关键作用。它可以通过激活NF-κB通路等机制，诱导炎症相关基因的表达，加剧炎症反应，可能引起神经元损伤，影响神经信号的传递。此外，过量的IL-1β可能干扰神经胶质细胞对神经元的支持和修复作用，进一步加剧神经退行性病变[4]。
小胶质细胞在AD神经炎症中的作用
(图片来源：Nat Rev Neurol. 2021. 17(3):157-172.)
PAPR.2
白细胞介素6 (IL-6)
IL-6 主要由单核巨噬细胞、Th2 细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及胶质细胞等在炎症或其他刺激后产生，可刺激活化B、T 细胞增殖，分泌抗体，参与炎症反应。
研究显示，AD患者的老年斑中存在大量的IL-6，并且IL-6的表达先于老年斑的形成，而在非痴呆型患者的老年斑中则未检出IL-6，提示IL-6参与AD患者脑内老年斑的形成过程。此外，IL-6促进神经元上调表达淀粉样前体蛋白 (APP)，同时IL-6 可诱导急性时相蛋白 (如α- 巨球蛋白、补体及C反应蛋白等) 在神经炎性斑块中聚集，其中α-巨球蛋白的多态性使APP 的正常酶解受到抑制，因此，可能导致Aβ 的生成与沉积异常增加，从而诱发AD[5]。还有研究显示，IL-6 和Tau 蛋白异常磷酸化有关，IL-6水平的升高会干扰JAKs/STATs 通路和NMDA 受体蛋白，从而引起Tau 蛋白磷酸化的改变[6]。
尽管大多数研究显示IL-6 损害神经系统，但也有学者认为IL-6 可促进胶质细胞增生，大量增生的胶质细胞有助于减少Aβ 的沉积，并且增加斑块的间隙。
PAPR.3
α肿瘤坏死因子 (TNF-α)
TNF-α是由小胶质细胞受刺激后产生的，体外实验显示，TNF-α不仅可以明显激活培养的星形胶质细胞，还可促进其释放TNF-α、NO、谷氨酸等物质[7]，对神经元产生毒性作用。TNF-α可以刺激单核细胞产生IL-6和IL-1β，并诱导小胶质细胞合成集落刺激因子，进一步放大炎症。
AD 患者脑中Aβ 可以刺激胶质细胞产生TNF-α，升高的TNF-α 可进一步诱导Aβ 的产生，减少可溶性Aβ 淀粉样前体蛋白(sAPP)的清除，而抑制sAPP的清除将导致神经纤维缠结的增加。此外，TNF-α水平与AD患者的年龄呈现一定的正相关关系，随着年龄的增长，TNF-α 水平可能升高。TNF-α作为一种重要的炎性因子，在AD的炎症反应过程中具有诱发AD起始并调节细胞因子级联反应的重要作用 [8]。
TNF-α在AD病理生理中的核心作用[9]
（图片改自：J Cent Nerv Syst Dis. 2017, 9: 1-5.）
综上所述，细胞因子与AD的发生发展存在联系，促炎因子在AD中起着促炎和神经损伤的作用，抗炎因子则可能存在抑制作用，关于细胞因子在AD发病机制中的具体作用还依赖于更多深入的研究剖析，减少促炎细胞因子的过度表达可能为阿尔茨海默病的治疗提供新的思路。
参考文献：
1. Lancet. 2019, 394(10204): 1145-1158.
2. Nat Med. 2021. 27(9):1592-1599.
3. 阿尔茨海默病相关免疫炎症反应的研究进展. 生命科学. 2024, 36(4): 467-476.
4. Nat Rev Neurol. 2021. 17(3):157-172.
5. Neurobiol Dis. 2003, 12(3):182-93.
6. Neurotox Res. 2005, 8(3-4): 295-304.
7. Brain Res, 2001, 900(2): 342-7.
8. Mech Ageing Dev, 2006, 127(6): 567-71.
9. J Cent Nerv Syst Dis. 2017, 9: 1-5.
