肿瘤微环境中的细胞因子
IL-1作为致癌和肿瘤进展的驱动因素[1]
在乳腺癌等多种实体瘤中，IL-1β在TME中的巨噬细胞和肿瘤细胞上调表达，可控制肿瘤侵袭，上调原发肿瘤的发生和发展，增加管腔乳腺癌细胞的侵袭性，并通过NF-κB通路增加IL-6的产生，促进肿瘤生长和侵袭性。
IL-2/IL-2R研究简史及药物开发
IL-6是一种多功能细胞因子和脂肪因子，具有促肿瘤和促炎作用。在肿瘤微环境中，IL-6主要来源于一些癌细胞、TAMs、骨髓源性抑制细胞（MDSC）、Th2细胞和CAFs（肿瘤相关纤维母细胞）。IL-6是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症和肿瘤免疫的主要参与者。
IL-6通过与受体结合，激活下游的JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt信号传导通路，激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径，在恶性细胞中经常被激活，并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。
同时，癌症炎症促进细胞外基质降解，癌症血管新生，内皮细胞激活，癌症细胞迁移能力增强，为癌症进展和转移提供了良好的条件。
肿瘤微环境中的IL-6的作用[2]
IL-8在肿瘤进展中的多方面作用[3]
IL-10被称为人细胞因子合成抑制因子，在免疫调节、感染、炎症、自身免疫、移植和肿瘤发生方面具有多种多效性作用。它通过抑制促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1）的表达，具有强效抗炎作用，被认为是肿瘤进展中最重要的免疫抑制细胞因子之一。
IL-10在肿瘤发生发展中发挥的作用至今仍存在较大的争议。一方面，IL-10对肿瘤的生长和促进有积极的作用；但也有一些研究发现，IL-10对肿瘤患者长期生存所必需的血管生成和转移有根除和抑制作用。IL-10对肿瘤的作用可以分为以下三个方面：
IL-10在肿瘤免疫治疗中的免疫促进和抑制机制[4]
抗原提呈细胞分泌IL-12促进CD4+和CD8+T细胞中转录因子T-box（T-bet）的上调，从而促使其向Th1细胞分化，并调控Th1细胞产生IFN-γ，以募集和募集细胞毒性NK和CD8+T细胞。此外，IL-12可促进初始CD8+T细胞分化为效应CD8+T细胞，通过释放穿孔素和蛋白水解酶直接破坏癌细胞。
IL-17A是参与过敏反应相关的促炎细胞因子。除了Th17细胞之外，Th1细胞、NK细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、部分内皮细胞等也可产生IL-17。
由于产生IL-17的细胞种类繁多，因此，IL-17对肿瘤的作用也具有双面性，一方面，IL-17的促肿瘤作用可直接归因于分子信号传导的增加、组织重塑和血管生成，与免疫抑制性免疫细胞的募集间接相关；另一方面，IL-17的肿瘤保护作用是直接的与肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤免疫细胞活化、诱导IFN-γ+γδ T细胞和混合Th1/Th17细胞有关。
IL-17产生细胞与肿瘤免疫[6]
IFN-γ因其具有干扰病毒生长的作用而得名，是一种多能细胞因子。在TME中，IFN-γ的浓度决定了其在肿瘤发生发展中的作用。高剂量IFN-γ刺激JAK-STAT1信号转导，并可诱导癌细胞死亡和凋亡；然而，宿主浸润细胞或免疫治疗期间在肿瘤部位产生的低剂量IFN-γ可提高肿瘤细胞存活率，通过激活癌细胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信号转导诱导转移风险和EMT（上皮间质转化）转录因子表达。
TNF-α是一种主要的炎性细胞因子和脂肪因子，在高浓度存在时被描述为出血性肿瘤坏死的循环和内毒素诱导因子，目前已被发现在妇科肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤以及血液肿瘤中表达。目前的研究显示，TNF-α在肿瘤微环境中的作用具有双面性，一方面TNF-α可以通过诱导癌细胞凋亡来抑制肿瘤细胞生长，但另一方面也刺激大多数对TNF-α诱导的细胞毒性具有抗性的癌细胞的增殖、存活、迁移和血管生成，从而导致肿瘤的发展发生。[7]
参考文献
1.Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity, Immunity. 2019, 50(4):778-795.
2.Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 773–789.
3.Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2021, 24:107692.
4.Wenjun Ouyang, Anne O'Garra. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity. 2019, 50(4):871-891.
5.Elia D Tait Wojno, Christopher A Hunter, Jason S Stumhofer. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity. 2019, 50(4): 851-870.
6.Gerardo A, Vitiello, George Miller. Targeting the interleukin-17 immune axis for cancer immunotherapy. J Exp Med. 2020, 217(1):e20190456.
7.Matthews N, Watkins JF. Tumour-necrosis factor from the rabbit. I. Mode of action, specificity and physicochemical properties. Br J Cancer. 1978, 38(2):302–9. eng.
