细胞因子在肿瘤免疫治疗中的应用价值

肿瘤免疫治疗近些年来已经成为了肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤重要的治疗手段之一，越来越多的肿瘤患者获益于免疫治疗。目前应用较多的免疫治疗药物主要是PD-1、PD-L1抗体类的免疫检查点抑制剂。

免疫检查点是指免疫细胞在维持免疫耐受过程中为调节和控制免疫应答的持久性而具有的一系列抑制通路^[1]。而肿瘤细胞又恰好可以通过激活免疫检查点通路抑制抗肿瘤免疫应答^[2]。简单的说，当身体有肿瘤细胞“入侵”时，免疫系统会调动各种各样的免疫细胞来对抗肿瘤细胞，其中T淋巴细胞能够发现、杀死肿瘤细胞。为防止误伤自身细胞，T细胞表面有负责“免疫刹车”的蛋白质小分子，称为免疫检查点，肿瘤细胞为了逃避T淋巴细胞的“捕杀”，通过自身表达相应的配体（如PD-L1）与免疫检查点结合，启动“免疫刹车”，冒充正常细胞，使它能逃脱T细胞的攻击，PD-L1蛋白也成为肿瘤细胞的保护伞。 

因此，免疫检查点抑制剂（ICIs）就是通过抑制T细胞介导的这种抑制性免疫应答，促进免疫介导的肿瘤细胞清除。

PD-1抗体工作机制示意图^[3]

（来源于Signal Transduct Target Ther. 2022, 7(1):331.）

随着2011年美国FDA批准的首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab的上市， ICIs用于临床抗肿瘤治疗开启了新纪元。目前，ICIs主要分为两类：一类是靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的抗体，另一类是靶向程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体程序性死亡受体配体-1(PD-L1)的抗体。

癌症免疫疗法发展的历史性里程碑^[3]

尽管ICIs疗法为一部分患者提供持久的治疗效果，但一部分患者会发生耐药，而另一部分患者会出现自身免疫样毒性，也就是所谓的免疫相关不良事件(irAEs)。

目前普遍认为女性、身体机能状态较差以及少肌性肥胖均是irAEs的危险因素。但也有研究表明年龄、男性和非甾体类抗炎药分别是CTLA-4抗体引起的垂体炎和结肠炎的危险因素^[4]。irAEs诊断主要通过排除其他感染、药物等原因，依赖常规的实验室指标、影像学表征及病理学分析确定终末器官功能障碍。现有的诊断方法可能面临着诊断不足导致的不适当的毒性治疗的持续及不良反应的加剧，以及过度诊断导致的不适当的ICIs永久保留或终止及不适当的糖皮质激素或其他免疫抑制剂的使用。因此，急需一些生物标志物来早预测、早预防、早诊断、早治疗irAEs。

预测和诊断irAEs的潜在生物标志物可分为细胞、内分泌激素、自身免疫抗体、细胞因子及趋化因子、微生物、遗传以及影像学指标几大类。细胞因子包括IFN-γ、IL-6、IL-17、IL-8、IL-2R、TNF-α等。治疗后的IFN-γ低水平提示ICIs引起的肺炎，是其特异性指标。低基础水平的IL-6提示ICIs引起的结肠炎，而出现irAEs后的IL-6升高提示银屑病加重。高基础水平的IL-17提示结肠炎。细胞因子IL-8和IL-2R同时低基础水平提示ICIs引起的结肠炎风险增加，而TNF-α和IFN-α同时表达增高提示严重的irAEs。

irAEs可以发生在皮肤、甲状腺、胃肠道、肝、肺等任何器官，根据恶性肿瘤的类别、ICIs的种类和易感性而存在个体差异^[6-9]，严重者会出现肿瘤暴发性进展甚至死亡。临床需要尽可能全面了解毒性类型，以提高早期识别和诊断能力。对有ICIs应用史的患者，出现任何新发毒性症状或体征，均需要考虑是否为ICIs所致。临床可根据患者症状和伴随体征，考虑可疑的ICIs相关的毒性类型和鉴别诊断，进一步检查确诊。

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2023年《实体肿瘤外周血细胞免疫功能实验室检测的专家共识》推荐^[10]，对于ICI治疗的实体瘤患者：

1）推荐动态监测外周血免疫抑制细胞因子和促肿瘤细胞因子的水平，尤其是IL-6和IL-8，用于辅助筛选免疫治疗潜在受益者，监测疗效和评估预后；

2）推荐动态监测细胞免疫功能相关细胞因子，包括IL-6、IL-2、IL-1β、IL-12等水平用于预测irAEs，若出现IL-6水平大幅度升高，并伴有其他细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-1β和IL-10的增高，应预警细胞因子风暴的发生。

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