儿童也会得关节炎？一起了解下小儿关节炎
幼年特发性关节炎（Juvenile idiopathic arthritis, JIA）是儿童较为常见的风湿性疾病之一，是指发病年龄低于16岁，以慢性关节炎为主要特征（持续时间大于６周）的一组不明原因的关节炎的总称[1]。全身型幼年特发性关节炎（systemic JIA，SJIA）起病时以弛张热为突出表现，病程中可出现关节病变。目前JIA的发病机制不明，可能与固有免疫系统的不适当激活和促炎细胞因子如白介素1，白介素6，白介素18等过度分泌有关，特别是在全身型幼年特发性关节炎(SJIA) 及其并发症巨噬细胞活化综合征(MAS) 中发挥重要作用[2-3]。
此外，目前临床上用于SJIA和MAS治疗的主要药物包括生物制剂类，如IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、肿瘤坏死因子-α拮抗剂等。特别是针对实验室检查存在持续高炎症指标时，《共识》建议应尽早使用生物制剂治疗，首选IL-6受体拮抗剂托珠单抗（TCZ），此外还可以考虑IL-1受体拮抗剂阿那白滞素或IL-1β单克隆抗体卡那单抗；针对部分病程较长，合并关节炎症状，或对IL-6及IL-1拮抗剂无反应的SJIA患儿的治疗，可选择肿瘤坏死因子-α拮抗剂等。
IL-1是一种具有多效作用的蛋白质，可上调其本身和IL-6的转录。研究发现，与健康对照组相比，SJIA患者的外周血IL-1β 水平升高，并且这些患者的血清可以上调来自健康对照组细胞中IL-1β的水平[6]。IL-1浓度升高与SJIA的各种临床表现密切相关。IL-1可作用于骨髓，刺激粒细胞生成，最终引起外周血中性粒细胞升高；大脑中IL-1通过受体激活下丘脑的体温调节导致发热；IL-1可降低幼稚红细胞对促红细胞生成素的反应，这可能与SJIA发生贫血有关；此外，IL-1还能激活内皮细胞上的IL-1受体，这可能是SJIA产生皮疹的原因[7]。
IL-6是一种由几乎所有基质细胞和免疫细胞产生的多功能细胞因子，参与炎症和免疫反应。IL-6在体内作用广泛，可诱导活化的B细胞分化为浆细胞，调节CD4+T 细胞分化为Th17细胞并抑制Tregs细胞的生成，进而导致Th17和Tregs之间的失衡。大量研究证据提示，血清IL-6的升高与SJIA患者的临床活动和系统特征相关，如周期发热、血小板增多、小细胞贫血、生长迟缓、关节破坏和骨质疏松等。IL-6在内皮激活中也发挥着重要作用，促进单核细胞在炎症部位聚集，引发慢性炎症，并通过增加基质细胞的数量来放大关节的炎症；关节腔局部IL-6水平可能与疾病的整体临床活动有关。IL-6水平的波动与发热热型的尖峰相一致， IL-6拮抗剂托珠单抗(TCZ)可改善SJIA患者的临床症状，支持IL-6在SJIA炎症损伤中的作用[8-9]。
肿瘤坏死因子 (TNF)是炎症反应的核心细胞因子，由于TNF-α在循环中迅速被清除，而可溶性肿瘤坏死因子受体(STNF-R) 性质稳定且与TNF-α的相关性较好，因此常被作为研究对象。研究发现，与健康组相比，MAS的血清STNF-RⅠ 及STNF-RⅡ水平显著升高。进一步观察其比值发现，与SJIA急性期相比，MAS期间STNF-RⅡ/ Ⅰ 比值显著增加，而急性期SJIA未合并MAS的STNF-RⅡ/ Ⅰ比值与健康对照组比较没有显著差异。此外，比值随着MAS的进展也会迅速地增大。这些研究结果均表明STNF-RⅡ/ Ⅰ 比值可能成为MAS疾病活动十分有潜力的指标，也可能是预测从SJIA急性期向MAS转变的标志物[10]。此研究对于STNF-R在MAS中的预测作用进行了探讨，但STNF-R与TNF-α并不完全等同，因此TNF-α的作用机制需要深入研究。
以上指南及文献报道肯定了细胞因子在SJIA及MAS发病机制中的作用，尽管还有很多细节仍处于探索阶段，令人欣慰的是，现有的研究结果证实了IL-1、IL-6等在SJIA发病机制中发挥关键作用，在相关药物的研究中也取得了预期的效果。在MAS中，IFN-γ、IL-18、IL-6、TNF-α在疾病早期预警及病程进展中都有一定意义。随着对上述及其他细胞因子的深入研究，相信SJIA及MAS患儿可以获得更多精准的治疗方案。
参考文献：
1.Petty RE，Southwood TR，Manners P，et al. International League of Associations for rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004, 31(3): 390-392.
2.Carter SJ, Tattersall RS, Ramanan AV. Macrophage activation syndrome in adults：recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment. Rheumatology (Oxford). 2019, 58(1): 5-17.
3.Yasin S, Fall N, Brown RA, et al. IL-18 as a biomarker linking systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 2020, 59(2): 361-366.
4.全身型幼年特发性关节炎诊断与治疗中国专家共识 (2023年版). 中国实用儿科杂志, 2023, 38(5): 327-334.
5.2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Oligoarthritis, Temporomandibular Joint Arthritis, and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2022, 74(4):553-569.
6.Virginia Pascual, Florence Allantaz, Edsel Arce, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005, 201 (9): 1479–1486.
7.Malcova H, Milota T, Strizova Z, et al. Interleukin-1 blockade in polygenic autoinflammatory disorders: where are we now? Front Pharmacol. 2021, 11:619273.
8.Courtney B Crayne, Sabrin Albeituni, Kim E Nichols, et al. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front Immunol. 2019, 10:119.
9.Ivan Caiello, Gaetana Minnone, Dirk Holzinger, et al. IL-6 amplifies TLR mediated cytokine and chemokine production: implications for the pathogenesis of rheumatic inflammatory diseases. PLoS One. 2014, 9(10):e107886.
10.M Shimizu, N Inoue, M Mizuta, et al. Characteristic elevation of soluble TNF receptor II : I ratio in macrophage activation syndrome with systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Immunol. 2018, 191(3):349-355.
